Trabajo galardonado con el Premio a la Investigación Básica 2018
jueves 07 de mayo a las 18 hs.
Autores: Lic. Florencia Villafañez, Dra. Iris A. García, Dra. Maria Florencia Pansa, Dra. Candelaria Llorens, Lic. Laura Guantay, Dr. Gastón Soria
Resumen de la Conferencia:
La Síntesis por Translesión (TLS) y la Recombinación Homóloga (HR) cooperan durante la fase S para garantizar la integridad de la horquilla de replicación. En consecuencia, la inhibición de TLS se presenta como una estrategia prometedora para la intervención terapéutica de tumores deficientes en HR dónde la inhibición de TLS promueva letalidad sintética (LS). La principal limitación para evaluar esta hipótesis es la falta de inhibidores farmacológicos selectivos para TLS. En este trabajo, hemos desarrollado un sistema de screening miniaturizado para identificar inhibidores de la mono-ubiquitinación de PCNA, una modificación postraduccional clave para la activación eficiente de TLS. Luego del screening de una librería de 627 inhibidores de quinasas, descubrimos que la inhibición de la quinasa AKT promueve un marcado bloqueo de la ubiquitinación de PCNA. Además, confirmamos que esta inhibición bloquea el reclutamiento de las polimerasas de TLS a sitios de daño de ADN. En este contexto, comprobamos el incremento de estrés replicativo y la inducción de LS en células HR-deficientes. En conjunto, este trabajo proporciona la prueba de concepto de que la inhibición de TLS es una estrategia terapéutica para eliminar selectivamente células HR-deficientes sometidas a estrés replicativo.